O Δυσρυθμισμένος μεταβολισμός είναι το χαρακτηριστικό του καρκίνου, στον οποίο πολλά καρκινικά κύτταρα επιδεικνύουν αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης και παραγωγή γαλακτικού. Αυτό το χαρακτηριστικό συχνά ονομάζεται  “Warburg effect” ή αερόβια γλυκόλυση [1].

Το φαινόμενο Warburg στηρίχτηκε στην παρατήρηση ότι οι καρκινικοί όγκοι δείχνουν μια υψηλή συχνότητα γλυκόλυσης, δηλαδή παράγουν γαλακτικό οξύ με την παρουσία οξυγόνου.

Ο Otto Heinrich Warburg, Νομπελίστας Γερμανός Βιοχημικός και οι συνεργάτες του, ήδη από τη δεκαετία του 1920 απέδειξαν ότι κάτω από αερόβιες συνθήκες, οι καρκινικοί ιστοί μεταβολίζουν, περίπου κατά δέκα φορές περισσότερο τη γλυκόζη προς γαλακτικό, σε δεδομένο χρόνο, σε σύγκριση προς τους φυσιολογικούς ιστούς. Αυτή η διαδικασία ονομάστηκε φαινόμενο Warburg ή αερόβια γλυκόλυση. 

Είναι γνωστό από το 1927  ότι σχεδόν όλα τα νεοπλασματικά κύτταρα  επιθηλιακής ή μεσεγχυματικής φύσης  επιδεικνύουν βαθειές αλλαγές των μεταβολικών διεργασιών τους. Ιδιαίτερα, χρησιμοποιούν τη γλυκόλυση,  με έντονη ελάττωση των μιτοχονδριακών λειτουργιών τους , παρά οξειδωτική φωσφορυλίωση [2].

To φαινόμενο Warburg βρίσκεται κάτω από την ταυτόχρονη αύξηση του γλυκολυτικού ρυθμού και της μείωσης του μιτοχονδριακού αναπνευστικού ρυθμού, δηλαδή της  μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας που παρατηρείται  στις βιοχημικές οδούς του μεταβολικού επαναπρογραμματισμού των καρκινικών κυττάρων.

Σήμερα έχει επιβεβαιωθεί το φαινόμενο Warburg, δηλαδή η μη αποτελεσματική μεταβολική οδός, που μετατρέπει τη γλυκόζη σε γαλακτικό για την ταχεία παραγωγή ενέργειας και  παρατηρείται συνηθισμένα σε πολλούς διαφορετικούς τύπους καρκίνου.

Αυτή η διαδικασία  κυτταρικού πολλαπλασιασμού  προάγει την καρκινική εξέλιξη μέσω της τροποποίησης του μεταβολισμού της γλυκόζης, γλουταμίνης και των λιπιδίων.

Ο καρκίνος του προστάτη αποτελεί μια αξιοσημείωτη εξαίρεση αυτής της γενικής διαδικασίας, επειδή αυτή  μεταβολική στροφή που συμβαίνει νωρίς κατά τη διάρκεια της κακοήθειας του προστάτη είναι το αντιστροφη του φαινομένου Warburg.

Αυτό το αντι- Warburg φαινόμενο οφείλεται στη μοναδική βιολογία των φυσιολογικών καρκινικών κυττάρων του προστάτη, τα οποία φιλοξενούν   ένα κουτσουρεμένο κυκλο του κιτρικού οξέος (ή τρικαρβοξιλικού οξέος ή κύκλου του  Krebs), που χρειάζεται για την παραγωγή  και έκκριση κιτρικού.  

Στα καρκινικά κύτταρα του προστάτη  αποκαθίσταται η δραστηριότητα  του κύκλου του κιτρικού οξέος  και η οξείδωση  του κιτρικού χρησιμοποιείται  για την παραγωγή ενέργειας που εξασφαλίζει  τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.

Η  1,25(OH)2D3 και τα ανδρογόνα μαζί τροποποιούν  τον κύκλο του κιτρικού οξέος  μέσω μεταγραφικής ρύθμισης  των μεταφορέων ψευδαργύρου, πράγμα που δηλώνει ότι η  1,25(OH)2D3 και τα ανδρογόνα διατηρούν φυσιολογικό το μεταβολισμό του προστάτη, μπλοκάροντας την οξείδωση του κιτρικού.

Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων ασθενούς  62 ετών με όγκο του εγκεφάλου. Το ανώμαλο λαμπρό κίτρινο και πορτοκαλί  χρώμα στην κάτω αριστερή μοίρα του εγκεφάλου  δείχνει τον εντοπισμό του όγκου, ο οποίος μεταβολίζει ταχύτερα τη γλυκόζη από τα γύρω φυσιολογικά κύτταρα. Πηγή: Nutritional Oncology

Αυτά τα δεδομένα επιδεικνύουν τη σπουδαιότητα των των ανδρογόνων  στο αντιπολλλαπλασιαστικό αποτέλεσμα της βιταμίνης D στον καρκίνο του προστάτη και διαφωτίζει τη σπουδαιότητα της κατανόησης  της αναταλλαγής πληροφοριών μεταξύ αυτών των δύο βιοχημικών σηματοδοτικών οδών [3].

Tα φυσιολογικά κύτταρα μπορούν από ένα μόριο γλυκόζης να δημιουργήσουν 36 έως 38 μονάδες ΑΤΡ. Τα καρκινικά κύτταρα χρειάζονται 19 μόρια γλυκόζης για να παραγάγουν ισοδύναμες ποσότητες ΑΤΡ  (38 ATP = 2 ATP X 19 γλυκόζη). Από αυτούς τους αριθμούς φαίνεται ότι τα καρκινικά κύτταρα είναι τεράστιοι καταναλωτές γλυκόζης προκειμένου να κορέσουν τις ανάγκες τους σε σάκχαρο.

Αυτή η ιδιότητητα των καρκινικών κυττάρων, που εξηγείται με το φαινόμενο Warburg, οδήγησε στην επινόηση της τομογραφίας εκπομπής ποσιτρονίων [Positron Emission Tomography (PET)], με την οποία μπορεί να εντοπιστεί ένας όγκος ακτινολογικά, όταν φθάσει ένα ορισμένο μέγεθος .

Κατ΄αυτή την εξέταση ενίεται ενδοφλεβίως στον ασθενή ρδιοσεσημασμένη ποσότητα γλυκόζης [Fludeoxyglucose (18F) (INN), or fludeoxyglucose F 18].

Καθώς τα καρκινικά κύτταρα καταναλισκουν 18 έως 19 φορές περισσότερη γλυκόζη σε σύγκριση με τα φυσιολογικά κύτταρα, η ραδιοσεσημασμένη γλυκόζη συσσδωρεύεται στον όγκο και απεικονίζεται με την τομογραφία, όπως αυτό γίνεται ορατό  στην παρατιθέμενη φωτογραφία ασθενούς με κάποιο καρκινικό όγκο του εγκεφάλου.

Σχέση των καρκινικών κυττάρων και του φαινομένου Warburg

O ειδικός μεταβολισμός των καρκινικών κυττάρων, στον οποίο συμμετέχει το φαινόμενο Warburg χαρακτηρίζεται από υψηλού βαθμού γλυκόλυσης, που ακολουθείται από την παραγωγή γαλακτικού οξέος και πρωτονίων (H⁺), μέσα στο κυτταροδιάλυμα (cytosol). Έτσι παράγεται ενέργεια,  που είναι απαραίτητη για τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Το γαλακτικό οξύ και τα πρωτόνια (H⁺)  εξέρχονται από τα καρκινικά κύτταρα  και δημιουργούν ένα όξινο ανοσοκατασταλτικό  μικροπεριβάλλον .

Αντιθέτως, στα πλείστα φυσιολογικά κύτταρα υπάρχει μικρού βαθμού γλυκόλυση που ακολουθείται από οξείδωση του πυρουβικού στα μιτοχόνδρια.

Αυτή λοιπόν η μοναδική γλυκόλυση στα καρκινικά κύτταρα, όχι μόνον τους εξασφαλίζει την ταχεία απόκτηση ενέργειας, αλλά μπορεί επίσης να συμβάλλει στη διαφυγή των καρκινικών κυττάρων από την ανοσοεπαγρύπνιση, εξ αιτίας της ενισχυμένης ανοσοκαταστολής  από το γαλακτικό [4].